Biologická liečba črevných zápalových ochorení blokátormi TNFα

Blokátori TNFα sú skupina moderných biologických protizápalových liekov. Patria medzi ne liečivá infliximab (Remicade, Remsima, Inflectra, Flixabi), adalimumab (Humira), golimumab (Simponi) a certolizumab pegol (Cimzia). Blokátori TNFα sa s úspechom používajú už skoro 20 rokov na liečbu Crohnovej choroby, ulceróznej kolitídy ale aj ďalších zápalových ochorení ako sú reumatoidná artritída, psoriatická artritída, ankylozujúca spondylitída (Bechterevova choroba) a psoriáza.

História

Prvým predstaviteľom blokátorov TNFα bol infliximab, ktorý bol vyvinutý v 90-tych tokoch v USA tímom vedcov okolo slovenského profesora Jána Vilčeka a jeho čínskeho kolegu Junming Le. Infliximab je umelá protilátka, ktorá bola pôvodne vyvinutá na myšiach. Pretože išlo o kombináciu aminokyselinových úsekov myšej a ľudskej protilátky, infliximab bol tzv.  „chimérickou monoklonálnou protilátkou“. Monoklonálny v tomto prípade znamená, že liek obsahuje iba jeden typ protilátky. Infliximab bol klinicky skúšaný koncom 90 rokov a v klinickej praxi bol približne od roku 2000.

 

Americký prezident Barack Obama udelil v roku 2013 slovenskému rodákovi Jánovi Vilčekovi najvyššie americké ocenenie za vedu a technológiu – Národnú medailu za technológiu a inováciu za vývoj lieku infliximab.

 

Prvé klinické štúdie s infliximabom rýchlo ukázali, že sa jedná o mimoriadny pokrok v liečbe črevných zápalov. Infliximab bol v porovnaní s vtedy dostupnými liekmi (glukokortikoidy, imunosupresíva) účinný a mal oveľa menej vedľajších účinkov. Účinný sa ukázal aj v prípade veľmi ťažko liečiteľných komplikácií ako sú fistuly pri Crohnovej chorobe a ťažký atak ulceróznej kolitídy. Pretože niektorí pacienti mali imunitné reakcie na myšie proteíny, boli vyvinuté novšie molekuly, v ktorých boli myšie časti nahradené podobnými doménami ľudských protilátok. Takéto monoklonálne protilátky sa nazývajú humanizované. Prvou humanizovanou antiTNFα protilátkou bol adalimumab , ktorý sa používa asi od roku 2008 a v posledných rokoch pribudli menej používaný golimumab a certolizumab. V reumatológii sa ešte používa podobná látka etanercept.

 

Biologická liečba – blokátori TNFa.

 

Všetky blokátori TNFα majú podobnú účinnosť a spektrum vedľajších účinkov. Výnimkou sú “alergické” reakcie (postinfúzne hypersenzitívne reakcie), ktoré sú osobitným problémom pri liečbe infliximabom.

Aj keď sa ukázalo, že blokátori TNFα sú účinnejšie a bezpečnejšie ako iné dotedy používané lieky, ich širokému použitiu bránila ich vysoká cena a tak boli vo väčšine krajín indikované na liečbu ťažších foriem a aj to až po zlyhaní lacnejších foriem liečby. V roku 2013 však sa do klinickej praxe dostali “generické” verzie originálnych liekov, ktoré sa nazývajú biosimilári. Mali identické zloženie, rovnakú účinnosť aj spektrum vedľajších účinkov. Sú však oveľa lacnejšia a biologická liečba blokátormi TNFα sa tak stáva dostupnejšiou pre čoraz viac pacientov.

Mechanizmus účinku

Blokátori TNFα pôsobia tak, že blokujú účinok bielkoviny nazývanej „tumor nekrotizujúci faktor alfa“ (TNFα). Táto bielkovina sa podieľa na zápalových procesoch v tele a jej blokovanie znižuje zápal. Po podaní lieku zostávajú v tele niekoľko dní až týždňov, to znamená, že ich stačí podávať iba raz za niekoľko týždňov.

Klinické použitie

Infliximab a adalimumab sú indikovaný na liečbu stredne ťažkej až ťažkej, aktívnej Crohnovej choroby aj ulceróznej kolitídy u dospelých aj u detí od 6 rokov, ktorí neodpovedali na konvenčnú liečbu, vrátane kortikosteroidov, imunomodulátorov alebo nutričnej terapie u detí, alebo ktorí takúto liečbu netolerujú alebo je u nich kontraindikovaná. Používajú sa takisto na liečbu fistulujúcej formy Crohnovej choroby.  Infliximab sa často kombinuje s azatioprínom, nakoľko bolo preukázané, že takáto kombinácia významne zvyšuje účinnosť a znižuje výskyt intolerancie infliximabu aj infúznych reakcií (viď nižšie).

Golimumab je na Slovensku indikovaný iba na liečbu stredne ťažkej až tažkej ulceróznej kolitídy u dospelých pacientov, u ktorých zlyhala liečba infliximabom a/alebo adalimumabom. Používa sa málo.

Certolizumab sa používa veľmi zriedka a na Slovensku je dostupný iba na špeciálnu výnimku. Teoretickou výhodou je že nepreniká cez placentu a v tehotenstve tak nedochádza k ohrozeniu plodu.

Z uvedených liekov sa javí byť najúčinnejší infliximab. Infliximab sa takmer výlučne sa používa na liečbu akútnej ťažkej ulceróznej kolitídy a častejšie aj na liečbu stredne ťažkej ulceróznej kolitídy a fistúl pri Crohnovej chorobe. Naopak adalimumab je vďaka svoje vyššej bezpečnosti a jednoduchosti podávania častejšie používaný na liečbu zápalovej formy Crohnovej choroby a prevenciu relapsu po operáciách.

Ako sa blokátori TNFα používajú ?

Všetky blokátori TNFα sú bielkovinové protilátky. Musia sa preto podávať vo forme injekcií alebo infúzií. Pri prehltnutí sa totiž všetky bielkoviny v žalúdku rýchlo strávia, rozložia na aminokyseliny a nemajú tak žiaden účinok.

Všetko blokátori TNFα sa na Slovensku podávajú iba v špecializovaných zdravotníckych zariadeniach, tzv centrách biologickej liečby. Ich zoznam je dostupný na tejto stránke: http://www.sgssls.sk/ge-mapa-slovenska/

Infliximab sa podáva vo forme infúzie do žily, obvykle na hornej končatine. Pred podanám sa často podáva do žily injekcia hydrokortizónu, aby sa predišlo vzniku infúznej reakcie.  Samotná infúzia trvá asi jednu až dve hodiny, na začiatku sa zvykne podávať pomalšie. Obvyklá dávka infliximabu je 5 mg na kilogram hmotnosti, niekedy je nutné podať aj vyššiu dávku 10 mg/kg. Pri zahájení liečby sa podávajú 3 infúzie počas 6 týždňov, potom sa infliximab podáva raz za 8 týždňov, t.j. približne 6x do roka. U časti pacientov je potrebné zvýšiť dávku, v tom prípade sa podáva každé 4 týždne. V poslednej dobe sa v prípade infliximabu začína stanovovať počas liečby aj jeho hladina v krvi a hladina tzv blokujúcich protilátok proti infliximabu. Podľa týchto výsledkov je možné zvýšiť alebo znížiť dávku infliximabu. Odborne sa tento postup nazýva terapeutické monitorovanie hladín liečiva. Pri takomto optimalizovanom prístupe je možné zlepšiť liečbu znížiť riziko vzplanutia ochorenia.

Adalimumab sa podáva vo forme podkožných injekcií veľmi tenkou ihlou alebo pomocou tzv injektážneho pera. Jedna injekcia adalimumabu má 40mg. Na začiatku sa podáva vyššia dávka 160 mg – 4 injekcie, druhá dávka je 80 mg – 2 injekcie a potom sa podáva raz za dva týždne v dávke 40 mg, t.j. jedna injekcia. Prvé dve-tri podania absolvuje pacient obvykle v centre biologickej liečby, potom sa väčšina pacientov naučí podávať si liek sama. Návod na použitie je presne popísaný v príbalovom letáku. Inštruktážne video (v angličtine) je dostupné napríklad na tejto stránke:  https://humira.co.nz/pen-instructions/. Pri domácom použití je kľúčové, aby boli injekcie adalimumabu po celý čas uchovávané v chladničke. To platí aj pre transport balení liečiva z lekárne alebo z ambulancie centra biologickej liečby. Na prenos sa používajú špeciálne “chladničky”, ktoré zvyčajne pacient dostane v centre biologickej liečby.

Golimumab sa podáva podobne ako adalimumab vo forme injekcie alebo injektážneho pera pod kožu v dávke 200 mg na začiatku

Účinnosť blokátorov TNFα pri liečbe Crohnovej choroby a ulceróznej kolitídy

Účinnosť a bezpečnosť liečby jednotlivými blokátormi TNFα bola preukázaná v mnohých klinických štúdiách.  Pri infliximabe sa v klinických štúdiách ACCENT pri Crohnovej chorobe pozorovala klinická odpoveď u 58-71% pacientov, v štúdiách ACT pri ulceróznej kolitíde 65-69% odpoveď. Ak pacienti na liečbu odpovedia, 70-80% máva dlhodobý úspech na udržiavacej liečbe. V nasledujúcich klinických štúdiách sa zistilo, že účinnosť infliximabu je ovplyvnená do veľkej miery tým, či si telo pacienta vytvorí proti nemu svoje vlastné blokujúce protilátky (tzv anti-drug antibodies, alebo anti-infliximab antibodies). Takisto sa v štúdiách SONIC a US SUCCES zistilo, že spoločné podávanie azatioprínu s infliximabom výrazne znižuje mieru tvorby týchto blokujúcich proti-infliximabových protilátok a stúpa úspešnosť liečby. Takisto sa zistilo, že čím skôr v priebehu ochorenia sa začne s liečbou, tým vyššia je účinnosť a predchádza sa tvorbe komplikácií. V posledných rokoch sa do praxe dostala ďalšia novinka, ktorou je liečebné monitorovanie hladín liečiva. Toto dokáže včas odhaliť, že hladina lieku po podaní je nižšia ako je potrebné a treba zvýšiť dávku alebo nasadiť iný liek.

Účinnosť adalimumabu bola tiež potvrdená v rade klinických štúdií. Pri liečbe Crohnovej choroby sa v štúdiách CLASSIC a GAIN pozorovala významné zlepšenie stavu u 52-59% pacientov, z ktorých až 84% potom malo dlhodobú klinickú odpoveď. Pri ulceróznej kolitíde sa v štúdiách ULTRA pozorovala o nižšia účinnosť na úrovni 50-55%, po roku liečby priaznivý účinok pretrvával asi u 30% pacientov.

Účinnosť golikumabu pri liečbe ulceróznej kolitídy bola v štúdiách PURSUIT podobná ako pri adalimumabe.

To či bude liečba blokátormi TNFα u pacienta úspešná závisí od viacerých faktorov. Medzi najdôležitejšie patrí dôkladná príprava na liečbu a vylúčenie prípadných infekcií a najmä tuberkulózy (viď nižšie). Dôležité je takisto začať s liečbou včas, ak je prítomné zúženie čreva, účinosť výrazne klesá. Takisto dôležité je leičbu neprerušova na dlhšiu dobu, to znamená nevynechávať infúzie alebo injekcie. V prípade Crohnovej choroby účinnosť takisto klesá ak pacient počas liečby naďalej fajčí. V neposlednom rade treba pri liečbe dôsledne monitorovať výskyt prípadných vedľajších účinkov (viď nižšie). V poslednej dobe sa darí zlepšovať účinnosť liečby infliximabom vďaka monitorovaniu hladiny liečiva a úprave dávky alebo zmene na iný liek ak hladina klesá.

Tak ako iná udržiavacia liečba Crohnovej choroby a ulceróznej kolitídy, by mala byť liečba blokátormi TNFα dlhodobá. Pri jej prerušení dochádza totiž u 50% pacientov k zhoršeniu ochorenia už po niekoľkých mesiacoch a do 2 rokov sa vráti ochorenie u 70-80% pacientov.

Nežiadúce účinky blokátorov TNFα

Tak ako všetky lieky, aj blokátori TNFα môžu spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Väčšina vedľajších účinkov je však miernych až stredne ťažkých. Najmä v porovnaní s ostatným liekmi na liečbu stredne ťažkých až tažkých foriem črevných zápalov majú blokátori TNFα priaznivý bezpečnostný profil. U niektorých pacientov sa však môžu vyskytnúť závažné vedľajšie účinky a môžu vyžadovať liečbu.

Tak ako ostatné lieky v liečbe črevných zápalov aj blokátori TNFα oslabujú imunitu. Pri liečbe sa častejšie pozorujú menej závažné aj závažnejšie infekcie. Medzi menej závažné patrí napríklad zápal hrdla (faryngitída, angína), zápal močových ciest, zápal poranení a podobne. Vo vyššej miere sa tiež pozoruje reaktivácia herpetických infekcií, včítane bolestivého herpesu zoster. Stúpa takisto riziko infekcie tuberkulózy predovšetkým u pacientov, ktorý boli v minulosti v kontakte s bacilom tuberkulózy. Ak pacient počas liečby dostane nejake infeečné ochorenia, stúpa riziko jeho ťažšieho priebehu včítane otravy krvi (sepsy). Pri liečbe je preto nesmierne dôležité dbať na prevenciu infekcií a vzniknuté infekcie včas a dôkladne liečiť (viď nižšie).

Ďalším pomerne častým vedľajším účinkom sú kožné vyrážky,ktoré sa podobajú na psoriázu. Vyskytujú sa asi u 5-10% pacientov, zväčša v miernej forme. U malej časti pacientov však môžu prítomné závažnejšie zápalové zmeny na koži. V prípade kožných zmien sa zvykne po konzultácii s kožným lekárom liečba prerušiť do vyliečenia kožného nálezu, v ťažších prípadoch je nutné liečbu zmeniť na iný liek.

Blokátori TNFα môžu tiež zhoršiť priebeh chronického srdcového zlyhávania, a sosoby ktoré sa liečia na srdce by mali o tomto pred liečbou ošetrujúceho gastroenterológa informovať.

Medzi zriedkavé vedľajšie účinky (<1% liečených) môže patriť zápal očného nervu, ktorý sa prejaví náhlou poruchou zraku a môže viesť až ku strate zraku na postihnutom oku.

Aj keď blokátori TNFα nezvyšujú riziko rakoviny, boli hlásené ojedinelé prípady neobvyklého agresívneho typu rakoviny lymfatických uzlín – hepatosplenického lymfóm T-buniek u detí a dospievajúcich pacientov užívajúcich blokátori TNFα spolu s azatioprínom. Toto ochorenie sa pozorovalo asi u 1 pacienta zo 100 000 liečených kombinovanou liečbou.

Pri liečbe infliximabom sa asi u 5-15 % pacientov vyvinie imunitná intolerancia tohto lieku. Táto sa rozvíja najčastejšie v priebehu prvého pol roka až roka po zahájení liečby. Prejavuje sa buď náhle počas infúzie (akútna infúzna reakcia) alebo neskôr po podaní infúzie (oneskorená reakcia). Akútna infúzna reakcia je zriedkavejšia, vyskytuje sa asi u 2-3% pacientov Pri akútnej infúznej reakcii môže pacient pociťovať náhlu nevoľnost, slabosť, začervenanie kože, búšenie srdca. Zriedka môže dôjsť až k rozvoju šoku s poklesom tlaku a odpadnutím. Akútna infúzna reakcia zvyčajne odoznie v priebehu minút až desiatok minút po zastavení infúzie. Pri silnejších reakciách je potrebné podávať lieky a pacient musí byť sledovaný 24 hodín v nemocnici. Oneskorené reakcie sa typicky prejavujú bolesťami kĺbov, ktorí sa zvýrazňujú po podaní infúzie.

Infúzne reakcie po infliximabe sú dané rozvojom blokujúcich protilátok. Popri spomínaných ťažkostiach majú zvyčajne za následok aj stratu účinnosti liečiva a je nutné zmeniť liečbu.

Miera intolerancie pri novších “humanizovaných” blokátoroch TNFα ako je adalimumab alebo golimumab je oveľa nižšia. Pozoruje sa asi u 2-3% pacientov a má formu svrbenia kože alebo začervenania v mieste vpichu po podaní injekcie.

Prevencia vedľajších účinkov a komplikácií liečby blokátormi TNFα

Pred zahájením liečby

Pred zahájením liečby blokátormi TNFα  je dôležité dôkladne pacienta vyšetriť.  Cieľom  je posúdiť rizikové faktory alebo už existujúce ochorenia, ktoré sa môžu pri liečbe zhoršiť. Osobitne je dôležité vedieť či sa pacient lieči na závažné alebo chronické infekcie a či neprekonal tuberkulózu. Takisto je dôležité zistiť, či nie je v kontakte s osobami so závažnými infekciami, takisto dôležitá je informácie o tuberkulóze.

Vzhľadom na vážnosť prípadnej reaktivácie spiacej neaktívnej (latentnej) tuberkulózy je nutné u každého pacienta pred zahájením liečby aktívne vylúčiť latentnú tuberkulózu. Za týmto účelom sa vyšetria krvné testy, urobí sa kožný test a je nutné vyšetriť rentgen hrudníka. Pred liečbou sa zvyčajne tiež vyšetrí test na prítomnosť hepatitídy B.

Takisto je potrebné vylúčiť prípadne kontraindikácie ako je srdcové zlyhávanie, neurologické ochorenie (najmä skleróza multiplex alebo Guillain-Barrého syndróm, prekonané zhubné nádorové ochorenie a ďalšie.

Pred liečbou je vhodné zvážiť očkovanie proti pneumokokom (Prevenar) a herpesu zoster (Zostavax)

 

Počas liečby by mal pacient dbať na nasledovné:

  • V prípade výskytu vedľajších účinkov ako sú akékoľvek aj minimálne známky infekcie ako teplota, kašeľ, herpes, pálenie pri močení, pri náhlej poruche zraku, bolestiach kĺbov a iných náhlych alebo neobvyklýchťažkostiach  by mal hneď vyhľadať lekára
  • Mal by sa vyhýbať blízkemu kontaktu s osobami, ktoré majú známky infekčného ochorenia ako je napríklad tuberkulóza, ovčie kiahne, osýpky, vírusové bradavice, herpesy
  • V čase infekčných epidémií (napríklad chrípky) by sa mal vyhýbať miestam, kde sa zhromažďuje veľa osôb, ako sú spoločenské, kultúre a športové podujatia, hromadná doprava, veľké oslavy a podobne.
  • Ak dôjde k úrazu alebo poraneniu, vždy treba vyhľadať lekára a informovať ho že užíva biologickú liečbu
  • Nemal by fajčiť, najmä ak trpí na Crohnovu chorobu
  • Mal by sa aktívne vyhýbať úrazom a poraneniam
  • Počas liečby je vhodné pravidelné jesenné očkovanie proti chrípke a preočkovanie proti pneumokokom po 3-5 rokoch. Pred každým očkovaním sa treba vždy informovať u ošetrujúceho lekára, či jej očkovanie bezpečné pri biologickej liečbe. Rizikové sú najmä tzv. živé vakcíny.

Mohlo by Vás zaujímať

Liečba ulceróznej kolitídy

Liečba Crohnovej choroby

Prieskum ukázal, ktoré slovenské pracoviská operujú najviac pacientov s IBD.