Aminosalicyláty sú lieky, ktoré obsahujú aktívnu zložku kyselinu 5-aminosalicylovú (5-ASA). Najčastejšie sa používajú prípravky mesalazínu ako je Pentasa, Salofalk, alebo Asacol. V súčasnosti sa už len v špeciálnych prípadoch indikuje sulfasalazín, dostupný pod názvom Sulfasalzín-EN, ktorý má pomerne časté vedľajšie účinky.
História
Prvým preparátom tejto skupiny liečiv bol sulfasalazín, ktorý v roku 1938 nasyntetizovala švédska lekárka Nanna Svartzová (1890-1986) z Karolínskej Univerzity v Štokholme . Vychádzala z hypotézy, že reumatoidná artritída aj UC sú vyvolané baktériami – streptokokmi. V spolupráci s Philipom Willstedom skombinovala vtedy známe antibiotikum sulfapyridín s 5-aminosalicylovou kyselinou, ktorá ho mala udržať v spojivových tkanivách a vytvorili tak prvý aminosalicylát salazopyrín, dnes známy pod názvom sulfasalzín. Svartzová pozorovala, že sulfasalazín bol účinný nielen u pacientov s reumatoidnou artritídou, ale aj u pacientov s ulceróznou kolitídou. Prvotné pozorovania rozšírila v roku 1948 štúdiou na 124 pacientoch s ľahkou až stredne ťažkou ulceróznou kolitídou, z ktorých 80% odpovedalo na liečbu SASP v dávke 4-6 gramov denne. Problémom bola pomerne vysoká miera (15-20%) vedľajších účinkov. Neskôr sa zistilo, že vedľajšie účniky spôsobuje antibiotická časť molekuly – sulfapyridín a paradoxne účinnou látkou je aminosalicylová kyselina. Teda tá súčast, ktorá mala byť pôvodne len nosičom antibiotika.
Krátko nato publikoval svoje pozitívne skúsenosti na veľkej kohorte pacientov s UC Bargen z Mayo kliniky v USA a od tej doby sa aminosalicyláty stali základným kameňom liečba ulceróznej kolitídy. Neskôr sa začali používať aj v liečbe ľahkých foriem Crohnovej choroby, najmä ako prevencia recidívy po operácii čreva.
V sedemdesiatych a osemdesiatych rokoch sa vyvinuli nové preparáty aminosalicylátov, ktoré už neobsahovali sulfapyridín. Z nich sa najviac ujal mesalazín, ktorý sa dnes používa najčastejšie vo väčšine vyspelých krajín.
Mechanizmus účinku
Aktívnou zložkou všetkých aminosalicylátov je kyselina 5-aminosalicylová. Táto má v sliznici čreva protizápalový účinok a hoci presný mechanizmus účinku zostáva nejasný, sú známe viaceré potenciálne mechanizmy. Bolo zistené, že aminosalicyláty potláčajú tvorbu viacerých protizápalových mediátorov ako sú adhézne molekuly, chemotaktické peptidy a zápalové pôsobky včítane TNFa, interleukín-1 alebo leukotriény. Zároveň chránia sliznicu pred toxickým pôsobením látok uvoľnovaných počas záaplu bielymi krvinkami ako je napríklad kyselina chlorovodíkovej odvodenej a kyslíkové radikály.
Aminosalicyláty – dôležité farmakologické údaje
Prvým prípravkom v klinickej praxi bol sulfasalazín. Sulfasalazín je tzv. pro-drug a skladá sa z aktívnej zložky 5-ASA a sulfapyridínu, ktoré sú prepojené azo väzbou. Črevné baktérie rozkladajú sulfasalazín v hrubom čreve na aktívnu zložku 5-ASA a sulfapyridín. 5-ASA je neabsorbovateľná a pôsobí iba na sliznici čreva. Sulfapyridín sa ale vstrebáva a pri vysokých dávkach alebo v dôsledku genetickej predispozície (pomalí acetylátori) sa môže dosiahnúť príliš vysoká sérová koncentrácia sulfapyridínu. Táto je zodpovedná za vedľajšie účinky ako sú pocit na vracanie, pálenie žáhy (pyróza), bolesti hlavy, vyrážky, chudokrvnosť a zriedka zápal pečene, zápal obličiek alebo prechodné poruchy tvorby spermií.
Novšie preparáty aminosalicylátov už obsahujú iba aktívnu látku – kyselinu 5-aminosalicylovú. Vyvinuli sa viaceré formulácie 5-ASA, ktoré zabezpečujú cielené uvoľňovanie účinnej látky v požadovanej etáži tráviaceho traktu. Prípravky, ktoré majú uvoľňovanie závislé od kyslosti prostredia (pH dependentné) sa postupne uvoľňujú až pri vzostupe pH nad istú hodnotu, napríklad v tenkom čreve alebo až v hrubom čreve. Prípravky s riadeným uvoľňovaním obsahujú mikrogranule liečiva povlečené etylcelulózou a uvoľňujú 5-ASA postupne v priebehu celého tráviaceho traktu. Príkladom je Pentasa alebo Salofalk granulát . Iným príkladom riadeného uvoľňovania je multi-matrix formulácia (MMX), ktorá, ale tohočasu nie je na Slovensku dostupná (júl 2017).
Prehľad uvoľňovania účinnej látky podľa typu liečiva je uvedený na nasledujúcom obrázku.
Obrázok: Prehľad jednotlivých prípravkov aminosalicylátov podľa spôsobu podávania a miesta účinnosti liečiva.
Je známe, že účinnosť aminosalicylátov závisí od ich koncentrácie v sliznici tráviaceho traktu. Táto koncentrácia závisí od dávky a spôsobu podávania liečiva. Vyššie koncentrácie sa dosahujú pri podávaní priamo do čreva, t.j . vo forme čípkov alebo klyziem, avšak len v dosahu podania týchto foriem. To býva pri čapíkoch v konečníku do hĺbky 15cm a pri klyzmách v ľavej časti hrubého čreva do hĺbky 30-40 cm.
Liečba aminosalicylátmi
Prehľad rôznych aminosalicylátov je uvedený v nasledovnej tabuľke.
Tabuľka: Aminosalicyláty používané pri liečbe črevných zápalových ochorení
| Liečivo | Zloženie | Komerčný názov (krajina) | Oblasť pôsobenia v GIT | Minimálna denná dávka pre udržiavaciu liečbu (g) | Maximálna denná dávka (g) |
| sulfasalazín | 5-ASA – sulfapyridín | Sulfasalazín-EN (SK), Azulfidine (USA) | hrubé črevo | 2 | 6 |
| olsalazín | 5-ASA – 5-ASA | Dipentium (iba USA) | hrubé črevo | 1 | 3 |
| balsalazid | 5-ASA – 4-aminobenzoyl-β-alanín | Colazal (USA), Colazide (UK) | hrubé črevo | 3 | 6,75 |
| Formulácia | |||||
| mesalazín (5-ASA) | Mikroguličky etylcelulózy | Pentasa slow release (SK) tablety alebo sachety (SK) | celé tenké črevo, hrubé črevo | 2 | 4 |
| Mikrogranulát | Salofalk granulát (SK) | celé tenké črevo,, hrubé črevo | 2 | 4 | |
| Eudragit L obal, uvoľnovanie pri pH>6 | Salofalk (SK) | koniec tenkého čreva, hrubé črevo | 2 | 4 | |
| Eudragit S obal, uvoľnovanie pri pH>7 | Asacol (SK) | koniec tenkého čreva, hrubé črevo | 2 | 4,8 | |
| Multimatrix | Lialda(USA), Mezavant (UK) | hrubé črevo | 2,4 | 4,8 |
Viac informácií o účinnosti aminosalicylátov v liečbe je uvedené na nasledovných stránkach:
Mohlo by Vás zaujímať:
Účinnosť liečby aminosalicylátmi u pacientov s Crohnovou chorobou
Účinnosť liečby aminosalicylátmi u pacientov s ulceróznou kolitídou
Bezpečnosť liečby aminosalicylátmi
Mesalazín (Pentasa, Salofalk, Asacol) je veľmi dobre tolerovaný liek. Nedávne meta-analýzy desiatok klinických štúdií nezistili štatisticky významné rozdiely vo výskyte nežiaducich účinkov medzi aminosalicylátmi a placebom, ani medzi dávkovaním raz denne a viackrát denne, ani medzi rôznymi preparátmi, ani medzi nízkou a vysokou dávkou lieku.
Vedľajšie účinky sa vyskytujú zriedka asi u ako 5-10 % pacientov. Patria medzi ne hnačky, kožné vyrážky, bolesti hlavy alebo pocit na vracanie. Závažné účinky sa vyskytujú u menej ako 1% pacientov a patria medzi ne zápal obličiek (intersticiálna nefritída), akútny zápal pankreasu (pankreatitída), zápal pečene (hepatitída), zápal srdcového svalu (myokarditída) alebo pľúcna fibróza. Vedľajšie účinky sa takmer vždy po vysadení lieku upravia. Výnimkou môže byť zápal obličky, ktorý sa vyskytuje asi u 0,2% pacientov a niekedy môže pokračovať aj po vysadení lieku. Mesalazín je preto kontraindikovaný u pacientov so zlyhávaním obličiek.
Pri liečbe sulfasalzínom (Sulfasalazín-EN) sú vedľajšie účinky častejšie. Vyskytujú sa asi u 20% pacientov. Patria medzi ne bolesti hlavy, nauzea, zvracanie, zvýšené teploty, hematologické komplikácie (hemolýza, deficit folátov, agranulocytóza, trombocytopénia, aplastická anémia, methemoglobinémia), oranžový moč, toxická epidermálna nekrolýza, Stevens-Johnsonov syndróm a oligospermia. Sulfasalazín je kontraindikovaný u pacientov s alergiou na salicyláty, sulfonamidy, porfýriou a deficitom glukóza-6-fostát dehydrogenázy (G6PDH). Z tohto dôvodu sa už v súčasnosti sulfasalazín používa veľmi zriedka a aj to len v špeciálnych prípadoch.
Monitorovanie liečby aminosalicylátmi
Pri liečbe mesalazínom je potrebné raz za 6 mesiacov skontrolovať obličkové funkcie (kreatinín a ureu). U pacientov liečených sulfasalazínom je potrebné každé tri mesiace kontrolovať krvný obraz, kyselinu listovú , ureu, kreatinín a pečeňové testy.
Mohlo by Vás zaujímať
Lieky využívané v liečbe IBD
Glukokortikoidy: Všetko čo potrebujete vedieť o liečbe pri Crohnovej choroby a ulceróznej kolitíde
Nový článok na Crohnike – vedolizumab